Investigação da toxicidade idiossincrática de medicamentos
Uma reação adversa a um fármaco é considerada idiossincrática quando não é observada na maioria dos pacientes aos quais a substância foi administrada e quando o efeito observado não está relacionado à sua atividade terapêutica. A baixa incidência dessas reações significa que na maioria das vezes elas não são detectadas durante a fase de teste clínico de um fármaco, mas as reações podem ser graves, podendo inclusive colocar em risco a vida dos pacientes. Por isso, foi a causa da retirada do mercado de certos fármacos que já haviam sido aprovados anteriormente.
Um paciente pode ser particularmente sensível a determinadas substâncias, dependendo da quantidade de certos receptores imunes (complexo principal de histocompatibilidade, MHC) na superfície das células (CPA) que se apresentam aos antígenos derivados dos fármacos. Para serem identificados pelo nosso sistema imunológico, alguns fragmentos de substâncias exógenas (antígenos) devem se ligar covalentemente às proteínas do MHC.
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Uma substância pode, em certa medida, estar associada à produção de reações idiossincráticas a partir de sua estrutura química. Quando absorvidos no corpo, os fármacos sofrem transformações que podem gerar metabólitos reativos. Esses metabólitos funcionariam como antígenos que, quando reconhecidos pelo nosso sistema imunológico, formariam complexos com proteínas do MHC, que por sua vez ativariam os linfócitos T com a eventual produção de anticorpos. Esses anticorpos foram observados nas reações idiossincráticas de alguns fármacos e são consistentes com o período de tempo entre o início da terapia com um fármaco e o momento em que são observados os primeiros sintomas de toxicidade.
Normalmente, as reações idiossincráticas causam danos à pele, fígado e células sanguíneas, embora possam danificar qualquer órgão. Está relacionada ao dano hepático no local onde o fármaco é metabolizado, enquanto se propõe que as lesões cutâneas sejam a reação mais comumente observada devido à sua alta visibilidade e à grande atividade imunológica da pele. Por outro lado, a destruição das células sanguíneas é um efeito direto da resposta imune mediada por anticorpos.
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O estudo e a previsão de reações de toxicidade idiossincráticas são difíceis devido à sua natureza. Portanto, a geração de metabólitos reativos por uma substância é uma indicação útil de sua possibilidade de gerar reações idiossincráticas. A maioria dos metabólitos reativos é gerada por reações redox catalisadas pelas enzimas do citocromo P450 hepático. É possível relacionar a formação de metabólitos reativos com a subsequente inibição dependente do tempo das enzimas P450 que os geraram. Os metabólitos reativos, por sua vez, podem ser detectados quando reagem e se complexam com certos nucleófilos.
Na FUJIFILM Wako, oferecemos as seguintes ferramentas para a avaliação da formação de metabólitos reativos:
XenoScreen™ GSH-EE. Detecção de Metabólitos Reativos (244-00961)
Ao incubar uma substância candidata à fármaco na presença de microssomas hepáticos e NADPH, nosso kit facilita a detecção da formação de metabólitos reativos por meio de uma análise por CL/EM. O uso do éster etílico da glutationa (GSH-EE) confere a este método alta sensibilidade.
Dexametasona (047-18863)
A dexametasonaé um hormônio corticosteroide sintético, com efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores em humanos. É capaz de induzir a atividade da enzima CYP3A4, por isso é utilizada em estudos de inibição da referida enzima na presença de microssomas hepáticos ou hepatócitos.
Citrato de tamoxifeno (209-14361)
O tamoxifeno é um antiestrogênico sintético usado no tratamento e prevenção do câncer de mama. É metabolizado por uma variedade de enzimas do P450, como CYP2D6, CYP3A4 e CYP3A5, e atua como um inibidor da CYP3A in vitro.
Bibliografia:
- Riley, R. J., & Wilson, C. E. (2015). Cytochrome P450 time-dependent inhibition and induction: advances in assays, risk analysis and modelling. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 11(4), 557-572.
- Uetrecht, J., & Naisbitt, D. J. (2013). Idiosyncratic adverse drug reactions: current concepts. Pharmacological reviews, 65(2), 779-808.