Complexos de platina usados na pesquisa sobre o câncer

O uso dos complexos de platina, principalmente o cis-diaminodicloroplatina (II) - comumente conhecido como cisplatina- para a pesquisa sobre o câncer. A descoberta de seus efeitos antitumorais representou um marco na história do desenvolvimento desses fármacos, promovendo a busca de complexos de metais pesados com ação seletiva.

A observação da resistência à cisplatina e a severidade de seus efeitos secundários levou ao desenvolvimento de outros complexos de platina com um melhor perfil farmacológico. A oxaliplatina é um fármaco de terceira geração, que consiste em um átomo de platina complexado com (1R, 2R) -1,2-diaminociclohexano e com oxalato como grupo de saída.

Mecanismo de ação

Os complexos de platina exercem sua ação anticancerígena através de vários mecanismos, sendo o principal a ligação ao DNA. Embora acredita-se que os complexos de platina podem penetrar na célula por difusão passiva, tem sido observado que a cisplatina interage com transportadores como CTR1. Quando encontrados dentro das células, as moléculas de cloro são hidrolisadas para formar o complexo de platina ativado. Tais grupos são altamente eletrofílicos e reagem com grupos nucleofílicos no citoplasma, como os tióis nas proteínas ou nitrogênios dos ácidos nucleicos. Essas reações diminuem a capacidade antioxidante do citoplasma e geram um aumento no estresse oxidativo. A geração de espécies reativas de oxigênio induz a apoptose celular. No caso da cisplatina, o estresse oxidativo danifica principalmente as mitocôndrias.

Do mesmo modo, os complexos de platina ativados reagem com as bases púricas do DNA, especialmente com a posição N7 da adenina e guanina. A existência de dois locais adjacentes no complexo permite a coordenação em dois locais, seja na mesma cadeia ou entre diferentes cadeias. Esta ligação causa uma distorção considerável na dupla hélice. Para a cisplatina, a ativação dos mecanismos de reparação e a subsequente falha no reparo do DNA levam à ativação da morte celular pela apoptose, mediada por p53.

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A oxaliplatina também é capaz de formar ligações entre as guaninas e, devido ao seu maior volume, causa uma distorção diferente e é considerado mais eficiente. Os efeitos secundários da oxaliplatina são diferentes dos da cisplatina, pelo qual se suspeita um diferente mecanismo de ação.  Um estudo recente propõe que a indução da morte celular ocorre através da inibição da tradução, onde o DNA modificado pela oxaliplatina inibiria a síntese de RNA ribossômico, gerando estresse na biogênese dos ribossomos.

Foi comprovada a eficácia da cisplatina no tratamento dos cânceres de ovário, testículo, bexiga, mama, rim, colorretal, pulmão, cabeça e pescoço. Por sua vez, a oxaliplatina está aprovada para o tratamento em combinação do câncer colorretal.

Devido à sua atividade bem caracterizada como agente anticancerígeno em várias linhagens celulares, a cisplatina é comumente utilizada como um composto de referência nestes testes. A oxaliplatina também foi usada como referência, principalmente em estudos com compostos anticancerígenos de complexos metálicos. Ambos os compostos estão incluídos no nosso catálogo de produtos para pesquisa sobre o câncer: Cisplatina, catálogos 033-20091/039-20093, e Oxaliplatina, catálogos 156-02691/152-02693.

Bibliografia:

1) Bruno, P. M., Liu, Y., Park, G. Y., Murai, J., Koch, C. E., Eisen, T. J., Hemann, M. T. (2017). A subset of platinum-containing chemotherapeutic agents kills cells by inducing ribosome biogenesis stress. Nature Medicine, 23(4), 461–471.

2) Dilruba, S., & Kalayda, G. V. (2016). Platinum-based drugs: past, present and future. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 77(6), 1103–1124.

3) Shaloam, D., & Tchounwou, P. B. (2014). Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action. European Journal of Pharmacology, 740, 364–378.

4) Wiltshaw, E. (1979). Cisplatin in the treatment of cancer. Platinum Metals Review, 23(3), 90–98.

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