O que é a podoplanina e qual é o seu valor no diagnóstico e tratamento do câncer?

A podoplanina é uma glicoproteína transmembranar. Consiste em três domínios principais. Em humanos, a extremidade N-terminal, que fica na parte externa da célula, é altamente glicosilada e compreende quase três quartos do comprimento da proteína. É seguida por um domínio transmembranar de cadeia única (25 aminoácidos) que se liga à extremidade C-terminal intracelular curta (10 aminoácidos). 

É normalmente expressa em tecidos tão diversos como células endoteliais linfáticas, células mesoteliais, células basais da pele e glândulas sebáceas, em osteoblastos ou células musculares esqueléticas. Seu papel fisiológico não é conhecido, mas sabe-se que está envolvida no crescimento e desenvolvimento celular, coagulação, angiogênese e inflamação.

Nenhum domínio enzimático foi identificado na proteína, que exerce seu efeito interagindo com outros receptores e efetores. Por exemplo, no segmento extracelular se encontram quatro domínios chamados PLAGs, cada um com um sítio de glicosilação. Esses domínios se ligam ao receptor de lectina do tipo C-2 (CLEC-2) e estimulam a agregação plaquetária.

O domínio intracelular da podoplanina se liga a proteínas da família das ezrinas, que ancoram os filamentos de actina à membrana plasmática.  Desta forma, a podoplanina participa do rearranjo do citoesqueleto, promovendo a migração celular. A fosforilação de dois resíduos neste domínio, por sua vez, inibe a motilidade celular. 

A expressão de podoplanina pode ser induzida por promotores tumorais, tais como TPA (acetato de tetradecanoilforbol) e os oncogenes RAS e Src. O aumento da expressão de podoplanina é observado em vários tipos de câncer, como carcinoma de células escamosas da cavidade oral, laringe, pulmão, colo do útero, testículos, esôfago e pele, no mesotelioma, osteossarcoma e em tumores do sistema nervoso central (SNC).

Em diferentes tumores, foi identificada uma camada externa de células que expressam altos níveis de podoplanina, associando-a a uma menor expressão de moléculas de adesão, como a caderina E. Isso resulta em maior mobilidade e frequência de migração tumoral, gerando maior capacidade de metástase e câncer mais agressivo.

Tais observações permitem que a podoplanina seja usada como um marcador imuno-histoquímico para detectar metástases linfonodais, câncer de células escamosas, tumores do SNC e neoplasia da linhagem germinativa. Também se correlaciona com maior invasividade no câncer cervical. Em aplicações alternativas, está em desenvolvimento um chip que consiste em uma base de resina com anticorpos anti-podoplanina imobilizados. Estes podem interagir com células derivadas de tumores primários que circulam no sangue.

A interação podoplanina-anticorpo também pode ser usada para o tratamento da doença. Por exemplo, foi demonstrado que certos anticorpos que se ligam a domínios PLAG diminuem a carga tumoral em modelos de glioma, mesotelioma e câncer de pulmão. Certos compostos sintéticos, outros tipos de células ou lectinas podem bloquear a interação podoplanina-CLEC-2 e inibir o crescimento e a progressão de células cancerígenas de glioma, carcinoma de células escamosas orais, mesotelioma e melanoma. Este bloqueio também ajuda a modular a resposta inflamatória na sepse, regulando a ativação de macrófagos 

Por outro lado, foram gerados receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) que permitem que os linfócitos T reconheçam a podoplanina. Por exemplo, o anticorpo NZ-1 funcionou positivamente em modelos de glioblastoma, inibindo o crescimento tumoral. Por outro lado, propõe-se que a indução da fosforilação do domínio intracelular por fármacos possa inibir a migração tumoral. 

Na Fujifilm Wako, oferecemos uma variedade de anticorpos monoclonais anti-podoplanina para humanos, cães, camundongos, ratos e coelhos. Seu desenho reconhece diferentes domínios PLAG, por exemplo:

Anticorpo monoclonal anti-podoplanina humana (NZ-1.2). (018-24101). Reconhece o domínio PLAG2.

Anticorpo monoclonal anti-podoplanina humana (LpMab-17) (018-27021). Reconhece o domínio PLAG4. 

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Bibliografia

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