Novas tendências na síntese química de peptídeos
Os peptídeos são cadeias curtas de aminoácidos, em comparação com as proteínas que podem conter centenas de unidades. Eles podem ser reconhecidos por receptores de proteínas, apresentando assim uma atividade biológica semelhante e de grande interesse na pesquisa farmacêutica.
Os peptídeos podem exibir atividade semelhante a hormônios e outros mensageiros intercelulares, como insulina e ocitocina. Apresentam alta especificidade e sua metabolização é muito eficiente. Isso também representa uma desvantagem, pois possuem meias-vidas curtas, além de possuírem permeabilidade celular limitada.
Para superar esses obstáculos, foram incorporados aminoácidos não naturais, como D-aminoácidos, beta-aminoácidos e resíduos N- ou α-metilados. Essa incorporação apresenta certas limitações na síntese biotecnológica, por isso é preferencialmente explorada na síntese química.
Um peptídeo é um polímero de aminoácidos ligados por uma ligação peptídica. Quimicamente, os peptídeos são sintetizados usando ciclos de proteção e desproteção do terminal amino da cadeia, incorporando um novo aminoácido em cada ciclo.
Na Fujifilm Wako oferecemos reagentes da mais alta qualidade para a síntese de peptídeos, como:
Reagente BOP (027-10201)
Um dos grupos de proteção mais utilizados é o Boc (t-butiloxicarbonil). Esse grupo tem a vantagem de facilitar a síntese de peptídeos longos por evitar a agregação, enquanto sua desvantagem é a necessidade de ácido trifluoroacético para sua remoção.
9-Fluorenilmetil Succinimidil Carbonato (064-02461)
Um segundo grupo protetor amplamente utilizado é o Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonil), que é subsequentemente removido usando uma base. Uma de suas principais desvantagens é que não pode ser usado com grupos funcionais sensíveis à base.
A principal dificuldade na síntese química de peptídeos está no controle necessário para se obter a sequência específica de aminoácidos desejada. A síntese em fase sólida é um método eficaz para isso. O peptídeo é ligado pela extremidade carboxílica a uma resina que pode ser funcionalizada e, entre cada ciclo de proteção e desproteção, os aminoácidos a serem incorporados são eluídos de forma controlada.
O método tem a vantagem de permitir a incorporação de aminoácidos não naturais e grupos funcionais para sua posterior modificação. Como limitação, a síntese de peptídeos com mais de 50 aminoácidos apresenta dificuldades devido à sua agregação.
Outro método desenvolvido mais recentemente é a síntese de microfluxo, que usa os mesmos princípios da síntese em fase sólida, mas, por sua natureza, reduz a quantidade de reagentes e solventes necessários, bem como os resíduos produzidos. É possível incluir peptídeos não naturais e etapas fotoquímicas de forma eficiente.
Isso permitiu a incorporação de várias funcionalidades que permitiriam estabilizar os peptídeos, modificar sua especificidade ou sua permeabilidade. Por exemplo, é possível sintetizar peptídeos lipidados incorporando aminoácidos funcionalizados em certas etapas ou adicionando o lipídio em locais especificamente desprotegidos em uma cadeia já formada. O objetivo é, portanto, melhorar a interação do peptídeo com as membranas celulares.
Também é possível adicionar oligonucleotídeos para gerar peptídeos de penetração celular. Para isso, utiliza-se a síntese em fase sólida com um ligante bi ou trifuncional, de forma a permitir a síntese tanto da cadeia peptídica quanto dos nucleotídeos em ciclos independentes, utilizando grupos específicos de proteção e desproteção.
A síntese química também permite a geração de peptídeos cíclicos conhecidos como peptídeos grampeados, nos quais a formação de certas ligações covalentes permite a preservação da estrutura secundária do peptídeo e lhe confere estabilidade contra a degradação proteolítica.
Para saber mais sobre nossos produtos:
Bibliografia
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Moiola, M., Memeo, M. G., & Quadrelli, P. (2019). Stapled peptides—a useful improvement for peptide-based drugs. Molecules, 24(20), 3654.
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