7 neurotoxinas e seu uso em pesquisas
As neurotoxinas são conhecidas como todos os componentes que interferem no funcionamento normal do sistema nervoso. Muitas dessas substâncias podem ser encontradas na natureza e são sintetizadas por diferentes organismos como defesa, diante da possibilidade de ataques, e são bem conhecidas aquelas que provêm de cobras, aranhas, e cogumelos, por exemplo. Às vezes, os organismos vivos sintetizam varias substâncias que ao agirem em conjunto provocam um efeito neurotóxico. Desde a sua descoberta, as neurotoxinas foram úteis aos pesquisadores para estudar o sistema nervoso e o cérebro em geral. Um exemplo disso é que os canais de sódio se classificam de acordo com sua sensibilidade à tetrodotoxina, uma das neurotoxinas mais utilizadas em pesquisas. Em outros casos, as neurotoxinas têm sido utilizadas como medicamentos, apresentando uma grande especificidade em relação a determinados receptores utilizados em terapias para o tratamento de doenças que afetam o sistema nervoso.
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A natureza químida das neurotoxinas, assim como seu mecanismo de ação no organismo humano são os fatores que determinam sua utilidade na pesquisa biomédica. Recentemente, sua utilização tem aumentado pelo número crescente de pessoas que são afetadas por distúrbios neurológicos e pelo desenvolvimento de técnicas que permitem as toxinas in vitro e em animais in vivo. A grande diversidade de moléculas com características neurotóxicas podem ser observadas nos sete exemplos descritos neste artigo.
1. Ácido caínico
O ácido caínico, que é vendido hidratado, é um aminoácido com uma cadeia principal de glutamato em sua estrutura, que o torna análogo desse neurotransmisor e lhe permite atuar como agonista nos receptores glutaminérgicos do tipo cainato. O ácido caínico é isolado da alga vermelha Digenea (Corsican weed, Digenea simplex). Os receptores de tipo cainato são juntamente com os de AMPA, os receptores ionotrópicos de glutamato no NMDA, que regulam a permeabilidade dos íons de sódio e potássio nos canais iônicos, mediando a resposta celular aos diversos estímulos. A resposta ao ácido caínico também pode acontecer devido à sua interação com os receptores AMPA. Os receptores de glutamato tipo NMDA são encarregados das respostas imediatas aos estímulos que provocam a liberação de glutamato e as irregularidaes em seu funcionamento estão relacionadas com as doenças do sistema nervoso onde as deficiências na transmissão pós-sinática se manifestam. O ácido caínico tem sido utilizado para o estudo dos disturbios neurológicos como a doença de Alzheimer e os mecanismos que desencadeiam a apoptose neuronal.
2. Toxina Joro Spider (JSTX-3)
A JSTX-3 é um análogo sintético da toxina da aranha Joro Spider, contém três princípios ativos de estruturas e funções similares. A neurotoxina natural que simula este composto é proveniente da Nephila Clavata que é conhecida como aranha Joro ou aranha de seda dourada, pela cor dourada de sua teia, e como outras toxinas obtidas de diferentes artrópodes, são antagonistas potentes da transmissão sináptica e das correntes induzidas pelo glutamato. Foi comprovado que o mecanismo transcorre através do bloqueio do AMPA em um tipo de receptor que não possui a subunidade GluR-2. Esta toxina tem sido utilizada para o estudo dos canais de cálcio e de diferentes tipos de receptores neuronais, de modo que pode se dizer que é uma poderosa ferramenta para o estudo de distúrbios neurológicos e dos mecanismos excitatórios. Entre os receptores que se estudam usando a JSTX-3 estão os do tipo cainato, descritos anteriormente. As pesquisas feitas com esta toxina para o tratamento da epilepsia são animadoras, já que seu efeito já foi comprovado in vitro como anticonvulsivo, devido à inibição das correntes catiônicas produzidas pela ativação dos receptores de NMDA. Foi também determinado que poderia se usar como neuroprotetor no caso da esclerose lateral amiotrópica, pois inibe a formação da superóxido dismutase 1 que, ao se agregar, causa a morte neuronal.
3. Palitoxina
A palitoxina é uma substância biotiva que funciona como agonista dos canais de sódio, é de natureza não proteica e pode ser isolada de alguns animais marinhos do gênero de cnidários e também de algas marinhas. Entre os estudos que têm sido desenvolvidos com esta substância se destacam os relacionados com a inibição da bomba de sódio-potássio ATPasa ao se juntar a esta enzima que provoca uma despolarização da membrana celular. Como a palitoxina é capaz de induzir mudanças na bomba iônica e alterar a homeostase iônica, é muito importante para que se possa compreender as consequências que este fenômeno possa apresentar, já que se sabe que tem como resultados danos graves em nível celular. Estudos recentes apontam que a palitoxina provoca danos em nível mitocondrial e a morte celular por necrose.
4. Caliculina A
A caliculina A atua como inibidor das fosfatases do tipo 1 e 2A. O composto comercializado é obtido da esponja marinha Discodermia calyx. Desde o seu descobrimento esta neurotoxina tem sido uma ferramenta eficaz no estudo de processos regulados pela reação de fosforilação de proteínas. Por exemplo, um estudo recente demonstrou que a calculina A pode ser utilizada na técnica de microscopia por imunofluorescência como marcador de variante de histonas desfoforiladas, e dessa forma se poderá avaliar melhor o dano sofrido pelo DNA em experimentos in vitro onde as células são irradiadas.
5. Capsaicina
Nas pimentas conhecidas como chili, que são plantas do gênero Capsicum, é encontrada a capsaicina, que age como neurotóxico e é utilizada para o estudo das funções dos neuropeptídeos. A capsaicina é um agonista dos receptores vaniloides, encontrados no sistema nervoso periférico e relacionados con processos inflamatórios e dolorosos, de forma que esta substância é de grande ajuda nos estudos farmacológicos dos mesmos. Além disso, tem sido observado que se for incorporada na dieta pode atuar como hipertensivo ao provocar a eliminação do sódio pela urina em pessoas que ingerem grandes quantidades de sal.
6. ADP-Ribosiltransferase C3
As toxinas botulínicas segregadas pela Clostridium botulinum se classificam em A, B, C, etc. Entre estas moléculas se encontra a ADP-ribosiltransferase C3 conhecida como neurotoxina botulínica C3, embora não apresente toxicidade se for utilizada para estudos de regulação genética e no estudo dos receptores de proteínas G. As enzimas da família da ribosiltransferase C3 são as causadoras do botulismo, doença muito perigosa causada pela ingestão de certos alimentos. A C3 também tem servido para estudos do botulismo pela similaridade estrutural com as enzimas que provocam a doença e é um exemplo de como algumas pequenas mudanças na estrutura molecular pode modificar as propriedades da substância.
7. α-Bungarotoxina
A α-bungarotoxina é um antagonista colinérgico produzido pelas serpentes Bungarus. Neste caso, a toxina é obtida a partir da cobra de Formosa (Bungarus multicinctus). Seu mecanismo de ação é baseado na junção aos receptores de acetilcolina, especificamente aos do tipo nicotínico α7. Esta grande afinidade da α-bungarotoxina aos receptores acetilcolinérgicos tem sido utilizada pelos pesquisadores para estudar estes receptores, os canais de cálcio, assim como outros receptores com uma distribuição espacial próxima aos de acetilcolina.
Bibliografia:
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