5 Inibidores de topoisomerases e telomerase para investigações sobre o cancro
Topoisomerases
As topoisomerases são enzimas agrupadas em duas categorias, a topoisomerase I e a topoisomerase II, que participam em processos de transcrição e de reparação do ADN. Estas enzimas têm a capacidade de atuar sobre as cadeias de ADN fazendo com que passem da sua conformação enrolada à desenrolada, ambas formas isómeras do ADN. Este processo é necessário para a replicação do ADN e para o acesso à informação contida no interior da dupla hélice.
Topoisomerase I
A topoisomerase I, também conhecida como topo I, é capaz de romper as ligações do ADN possibilitando que estas se separem e estirem, resolvendo assim problemas relacionados com a estrutura de duas cadeias enroladas e enoveladas que oferece estabilidade à molécula mas também repele outras moléculas que precisam de interagir com o ADN para que este possa cumprir as suas diversas funções. Alguns fármacos anticancerígenos atuam por inibição da topoisomerase I, que conduz ao desencadeamento de mecanismos apoptóticos nas células cancerígenas devido à acumulação de tensões e problemas de superenrolamento.
Topoisomerase II
A topoisomerase II atua sobretudo sobre os problemas de topologia do ADN, desempenhando a sua função ao separar as duas cadeias da molécula de ADN e não apenas uma como a topo I. Para o processo de transcrição, a ação da topoisomerase II também contribui para o relaxamento do ADN, relaciona-se com a diferenciação celular e é ATP dependente. Os fármacos inibidores da topoisomerase II das bactérias são capazes de eliminar estes agentes patogénicos ao impedir o relaxamento da cadeia de ADN bacteriana.
Telomerase
A respeito da telomerase trata-se de uma enzima encarregue da formação dos telómeros, é do mesmo tipo que a polimerase, se se tiver em conta que expande cadeias de oligonucleótidos. No entanto, pode também ser classificada como uma transcriptase reversa quando consideramos que contém uma cadeia formada por 159 nucleótidos de ARN que servem de molde para a replicação da cadeia telomérica. As investigações em torno do tema do câncer estabeleceram uma correlação entre esta enzima e a formação e a multiplicação de células tumorais, aparecendo esta enzima em tumores desenvolvidos a partir de células somáticas.
Para as investigações biomédicas que focam temas relacionados com o cancro, a empresa Wako comercializa vários reagentes para laboratório, entre os quais se encontram alguns inibidores de topoisomerases e de telomerase. Cinco destes compostos descrevem-se de seguida.
Camptotecina
A camptotecina é uma substância natural que se obtém a partir da árvore Camptotheca acuminata. Este alcalóide também pode ser encontrado em outras plantas como a Nothapodytes foetida e a Merriliodendron megacarpum. Apresenta um esqueleto de quinolina que contém num extremo um anel de lactona e que é essencial para a interação destes compostos com a topoisomerase I unida ao ADN. Dependendo do pH, este anel pode-se encontrar na sua forma aberta ou fechada, tendo a lactona maior actividade do que a forma aberta do anel. Este composto une-se reversivelmente ao complexo ADN-topoisomerase estabilizando-o e impedindo que os processos normais em que o ADN participa continuem a ocorrer. Ainda que apresente citotoxicidade, frente às células tumorais provoca toxicidade que, juntamente com a sua baixa solubilidade, impossibilitam a sua utilização como fármaco.
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A camptotecina tem na sua estrutura 5 anéis, tendo os investigadores substituído os hidrogénios das diferentes posições para obter derivados com maior solubilidade em água ou que atuem com maior eficiência como inibidores da topoisomerase I. Entre os derivados desta substância que foram utilizados como fármacos encontram-se o topotecano e o irinotecano.
Fosfato de Etopósido
O etopósido é uma molécula capaz de inibir a atividade da topoisomerase II. Atua formando um complexo com o ADN unido à topoisomerase o que provoca que não se possa restaurar o enrolamento da cadeia de ADN pela ação da topoisomerase II. Está comprovado que o etopósido provoca danos e apoptose em células cancerígenas e é utilizado como fármaco para o tratamento de diversos tipos de tumores como o sarcoma de Ewing, os cancros do pulmão, do testículo e o glioblastoma multiforme. Entre os seus efeitos adversos encontra-se a diminuição da atividade da medula espinhal, o que traz como consequência anemia e imunossupressão, entre outras afeções. Desta forma, as investigações apontam para o desenvolvimento de derivados com a atividade inibidora da topo II do etopósido, no entanto com menos efeitos colaterais adversos. Alguns compostos estudados são metabolitos do etopósido como o etopósido catecol e o etopósido quinona.
Ácido Elágico
A Wako comercializa o ácido elágico na forma dihidratada. Este composto inibe a ação tanto da topoisomerase I como da topoisomerase II. É um polifenol natural e é considerado um dos principais protetores contra o cancro que pode ser obtido através da dieta. Realizam-se atualmente numerosas investigações para conseguir o seu uso farmacológico e conhecer a fundo os diferentes mecanismos de ação desta substância.
Ácido nalidíxico
O ácido nalidíxico foi a primeira quinolona sintética com propriedades antibacterianas. Este núcleo tem sido utilizado como ponto de partida para o desenho de numerosos antibióticos da família das quinolonas, o que possibilitou cobrir um largo espetro de ação face a bactérias Gram positivas, Gram negativas e outros microrganismos atípicos. Já se chegaram a desenvolver quinolonas de quarta geração com muito maior atividade e menores efeitos colaterais adversos do que os predecessores. O ácido nalidíxico provoca danos no ADN ao inibir a ADN girase, porém é também capaz de inibir a ação da topoisomerase IV, uma das topoisomerases do tipo II. Existem poucos estudos in vivo que permitam entender a função da topoisomerase IV e, como tal, o ácido nalidíxico e outras quinolonas são utilizados para investigações relacionadas com esta enzima e, fundamentalmente, com a sua ação em processos cancerígenos.
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17-AAG
A tanespimicina ou 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina é também conhecida como 17-AAG. Este antibiótico é um derivado da geldanamicina e tem atividade antineoplásica. Causa a desfosforilação de Akt mediante a inibição da HSP90. A HSP90 é uma proteína chaperão, protegendo as células contra o choque térmico e encontrando-se distribuída por muitas espécies. A sobre-expressão desta proteína foi relacionada com o desenvolvimento do cancro e, como tal, os antibióticos que são capazes de inibir a HSP90 encontram-se em ensaios experimentais para o tratamento do cancro, fundamentalmente os do tipo sólido. Já se demonstrou que em tecidos cancerígenos a atividade da HSP90 é maior do que a normal, o que pode estar na base da inibição da apoptose e do crescimento celular com angiogénese. Desde a década passada que se começaram a desenvolver estudos clínicos para o tratamento do cancro com o 17-AAG, sendo o que melhores resultados apresentou de todos os compostos inibidores da HSP90 testados. O 17-AAG apresenta uma melhor tolerância do que a geldanamicina em mamíferos e a sua atividade anti-tumoral é semelhante pelo que se constitui como um dos fármacos mais promissores dos estudos relacionados com o cancro.
REAGENTES DE LABORATORIO PARA INVESTIGACION DEL CANCER
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| Gama-Glutamil Transpeptidase (GGT) | BES-H2O2-AC | Dismutase Superóxida (Tipo Mn) |
Bibliografia
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