A epigenética e o estudo de células-tronco

Um pouco mais de uma década se passou desde a descoberta do Genoma Humano; e embora fosse um feito excepcional, não conseguiu responder a todas as perguntas da comunidade científica. Por exemplo, como a partir de uma única célula com uma mesma sequência de DNA, são formados os tecidos e órgãos. Cada célula do nosso organismo interpreta as instruções do genoma de forma diferente, razão pela qual duas células com DNA idêntico podem expressar genes diferentes. Isto é possível graças a um conjunto de elementos funcionais das células que participam na regulação da expressão gênica sem alterar a sequência do DNA.

Este conjunto, chamado de Epigenoma, são marcas químicas que não constituem mutações, podem variar ao longo do tempo e respondem às mudanças ambientais. Os gêmeos adultos, por exemplo, podem diferenciar-se e apresentar diferentes doenças porque seu genoma é o mesmo, mas seus epigenomas são diferentes.

Hoje a epigenética é uma área muito ativa de pesquisa. O conhecimento do epigenoma é fundamental para entender quais genes devem ser expressos e em que células isso dever acontecer. Atualmente, o termo tende a aplicar-se, quase exclusivamente, às modificações no DNA ou nas proteínas que o acompanham, as histonas. As alterações químicas, como a metilação e a demetilação do DNA, estão associadas com o silenciamento e a ativação deste, respectivamente. Nas histonas, pode ocorrer a acetilação, o que facilita a expressão gênica. Estas mudanças epigenéticas alteram a estrutura da cromatina, gerando regiões transcricionalmente ativas e inativas.

A investigação epigenética é de fundamental importância para o desenvolvimento da tecnologia de células-tronco (CT) porque questiona o que torna uma CT o que é, e como se desenvolve para se transformar em um ou outro tecido. O conhecimento de como são estabelecidas as modificações epigenéticas e como são influenciadas pelo ambiente da célula permitirão não apenas melhorar as técnicas de cultura para conversão da CT em tipos celulares específicos, mas também manipulá-las diretamente dentro do paciente através de medicamentos de ação específica.

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Em 2006, Shinya Yamanaka demonstrou que poderia induzir a reprogramação de fibroblastos de células-tronco pluripotentes (CTP) com características semelhantes às células-tronco embrionárias (CTE). As células pluripotentes induzidas (iPS) abriram uma porta muito promissora para as potenciais aplicações na medicina regenerativa, bem como resolver o problema ético para o uso de CTE humana. No entanto, a comunidade científica e médica é cautelosa a este respeito.

Por outro lado, no que diz respeito ao tratamento de doenças, já estão sendo testadas algumas drogas antitumorais que mudam as marcas epigenéticas. Entre todos os alvos terapêuticos epigenéticos, as histonas deacetilases e as DNA metiltransferases são as mais avançadas atualmente no que se refere ao desenvolvimento de novos fármacos.

A Empresa Wako, distribuidora de reagentes para laboratórios, possui um catálogo de produtos de alta qualidade e diversidade para epigenética e CT, destinados exclusivamente para a pesquisa. Entre eles, destacam-se os inibidores de histonas deacetilases (HDAC) e os inibidores seletivos de metiltransferases de DNA (DNMT).

Os inibidores de histonas deacetilases (HDAC) têm um grande potencial como novos fármacos por sua capacidade de modular a transcrição e induzir a apoptose ou diferenciação em células tumorais. M344 é um análogo estrutural de Trichostatin A e inibe as classes 1 e 2 de HDAC. MC1293 é um inibidor sintético da HDAC1 com atividade antiproliferativa e na diferenciação celular. MS-275, inibe as HDAC1 e 3, mas não a HDAC8; foi visto que a sua atividade em células humanas de leucemia e linfoma depende da dose, atuando na diferenciação e no crescimento celular em baixas concentrações, mas chegando a induzir significativamente as espécies reativas de oxigênio, dano mitocondrial, ativação de caspases e apoptose em concentrações elevadas.

Outro inibidor de grande relevância em pesquisas para descobrir fármacos antitumorais é NCL-1. Um inibidor seletivo da histona lisina demetilase específica 1 (LSD-1). LSD1 foi a primeira histona demetilase identificada e desmetila especificamente a histona H3 lisina 4 (H3K4) e a H3 lisina 9 (H3K9), nas suas formas monoetiladas ou dimetiladas. LSD1 inibe a atividade do gene supressor de tumor p53, promovendo assim a progressão de tumores e é importante em processos biológicos, tais como proliferação celular e adipogênese, espermatogênese, segregação cromossômica e desenvolvimento embrionário.

Wako, possui os inibidores de DNMT. 5-Azacitidina e 5-Aza-2'-deoxicitidina, são dois dos fármacos mais utilizados como moduladores epigenéticos. Ambos os reagentes são aprovados pelos órgãos reguladores para o tratamento de síndromes mielodisplásicas, vários tipos de leucemia e no processo de estudo contra vários tipos de câncer. Além disso, 5-Azacitidina é amplamente utilizada nos processos de transdiferenciação celular e o uso de 5-Aza-2'-deoxicitidina previne a arteriosclerose e reduz a produção de citocinas inflamatórias pelos macrófagos.

Bibliografia

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